详解慢性淋巴细胞白血病的治疗方法(2)

　　三、初治CLL的治疗

　　1.烷化剂

　　苯丁酸氮芥（chlorambucil）是嘌呤类药物问世前初治CLL的首选治疗。国内采用剂量多为4～l0mg/d，根据血象调整。国外采用低剂量或中/高剂量：前者为40mg/m^2，每月1次，或0.4～0.8mg/kg，每2周1次;后者为10～12 mg/m^2，每月6～7天，或30mg/m2，每月2天，持续至少6个月。血液学部分缓解率（PR）为30%～70%，完全缓解率（CR）不足5%。高剂量与高疗效和长生存相关，但血液学毒性明显。CVP或CHOP方案缓解率略高，但未能改善总生存期（OS）。无资料证实苯丁酸氮芥与糖皮质激素联合有益于提高缓解率并确保安全性。

　　2.嘌呤类似物单药或联合化疗

　　近年，氟达拉滨被公认为初治CLL的一线药物。它通过抑制DNA多聚酶和RNA还原酶而促进细胞凋亡。单药剂量为25mg/（m^2·d），连续5天静滴，每月1次共6次。血液学总有效率（OR）为60%～86%，其中CR率约30%，显著高于苯丁酸氮芥、CVP或CHOP方案，无疾病进展生存期（PFS）明显延长，但OS无显著差异。351例初治CLL研究（氟达拉滨组170例，苯丁酸氮芥组180例）显示，氟达拉滨与苯丁酸氮芥相比，OR率（CR+PR）、中位缓解期和PFS分别为63%（20%+43%）：37%（4%+33%）、25个月：14个月和20个月：14个月，P值均《0.001，OS为66个月：56个月（无统计学差异）。另一938例均为Binet B期（651例）或C期（287例）患者随机接受氟达拉滨或含有蒽环类的方案（CAP或CHOP方案）作为一线治疗，CAP、CHOP、氟达拉滨三组的OR率分别为58.2%：71.5%：71.1%，P《0.0001，CR率分别为15.2%：29.6%：40.1%，P=0.003，OS分别为67个月：70个月：69个月（无统计学差异）。氟达拉滨与环磷酰胺联合，即FC方案：氟达拉滨25mg/（m^2·d），连续3天，环磷酰胺250-300mg/（m^2·d），连续3天，每月1次共5-6次，OR率大于80%，CR率和PFS进一步改善。德国CLL研究组治疗65岁以下Binet A/B期有症状者或C期无症状者，氟达拉滨和FC组OR率为84.1%：95.3%，CR率为8.6%：20.3%，P值均《0.01，PFS为21个月：46.7个月，P=0.0033，但OS无差异。与苯丁酸氮芥等烷化剂相比，以氟达拉滨为主的化疗提高了患者的生活质量，但未能延长OS。毒副作用包括骨髓抑制，感染和自身免疫性溶血性贫血。其他嘌呤类药物还有克拉屈滨（cladribine，2-CdA），疗效与氟达拉滨相似。

　　3.免疫治疗和化疗联合免疫治疗

　　抗CD20单抗（rituximab，利妥昔单抗），剂量375-500mg/m^2，每月1次共6次。单药OR率为20%-40%，与氟达拉滨或FC方案联合（FR方案或FCR方案）疗效显著提高，OR率大于90%，CR率为30%--70%。有报道显示，FR方案的PFS和OS均高于氟达拉滨单药，2年PFS和OS分别为67%：45%和9 3%：81%。另外，FCR方案的分子学缓解率高达68%。近来，抗CD20单抗联合苯丁酸氮芥、环磷酰胺或CVP方案也被列入CLL的一线选择，抗CD52单抗（alemtuzumab）被推荐为具有17p-突变异常的首选治疗。干扰素α单药或联合化疗对CLL的疗效有限。

　　（1）烷化剂耐药者宜选择氟达拉滨或FC方案，OR率为20%～40%。

　　（2）氟达拉滨耐药者宜选择FCR方案或其他嘌呤类药物（如Pentostatin），也可联合环磷酰胺或抗CD52单抗，OR率为30%-70%。有报道显示，抗CD52单抗可诱导氟达拉滨耐药患者获得38%的分子学缓解，但免疫抑制所致的机会性感染发生率高。

　　（3）造血干细胞移植（hematopoietic cell transplantation，HSCT）异基因HSCT（Allo-HSCT）是唯一能够根治CLL的手段。化疗耐药者3～6年无病生存率约65%～94%。有报道显示，高剂量化疗联合自体HSCT（Auto-HSCT）作为二线治疗的5年OS率为77%，远高于传统化疗（44%），尽管可获得分子学缓解，但易复发。